Treatment of RET-positive advanced medullary thyroid cancer with multi-tyrosine kinase inhibitors – a retrospective multi-center registry analysis

Koehler, V.F.; Adam, P.; Fuss, C.T.; Jiang, L.; Berg, E.; Frank-Raue, K.; Raue, F.; Hoster, E.; Knösel, T.; Schildhaus, H.-U.; Negele, T.; Siebolts, U.; Lorenz, K.; Allelein, S.; Schott, M.; Spitzweg, C.; Kroiss, M.; on behalf of the German Study Group for Rare Malignant Tumors of the Thyroid and Parathyroid Glands   

(insgesamt 13 Institutionen aus Deutschland)

Cancers, 14: (2022); https://doi.org./10.3390/cancers 14143405

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) macht rund zwei bis fünf Prozent der Schilddrüsenmalignome aus.

Rund 25 % der Fälle sind hereditär bedingt im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN 2). Dies wiederum wird durch sog. Keimbahn-RET-Varianten verursacht (RET = rearranged during transfection). Beim sporadischen MTC wurden in rund 65 % der Fälle somatische RET-Varianten beschrieben, am häufigsten die RETM918T-Variante. Zur Therapie bei Patient*innen n mit signifikanter Tumorlast oder progredienter Erkrankung wurden die beiden Multikinase-Inhibitoren (MKI) Vandetanib und Cabozantinib in den USA und Europa zugelassen. Weitere MKIs befinden sich in der Entwicklung.

Ziel der hier referierten Arbeit war es, den klinischen Verlauf bei RET-positivem MTC retrospektiv zu untersuchen. Dabei wurde das Gewebe auf RET-Varianten untersucht.

Eingeschlossen wurden 48 Patient*innen (36 Männer, 12 Frauen) mit fortgeschrittenem MTC, die mit Vandetanib und/oder Cabozantinib behandelt wurden. Die Beobachtungszeit seit der Diagnosestellung betrug sechs Jahre (Median, Bereich 0–30 Jahre). Das Alter lag bei 47 Jahren im Median (Bereich 23–78 Jahre) für die Gruppe mit sporadischem MTC und 42 Jahre (Bereich 17–61 Jahre) für Patient*innen mit hereditärem MTC. Die Verdoppelungszeit des Tumormarkers Calcitonin betrug vor Einleitung der MKI-Behandlung 8 Monate (Median, Bereich 4–31). Bei 44 Patient*innen (92 %) war eine RET-Variante zu dokumentieren, bei vier nicht. In sieben der 44 Patient*innen n (16 %) fanden sich Keimbahnvarianten, bei 32 (73 %) somatische Varianten. Bei 29 der 44 Patient*innen wurde die Variante M918T festgestellt (66 %), Codon 634 war bei vier Patient*innen betroffen (9 %), Codon 620 bei zwei Patient*innen (5 %). Ebenfalls bei zwei Patient*innen zeigten die A833F-Variante (5 %), ebenso viele die Exon11-Variante. In Einzelfällen wurden weitere Varianten dokumentiert.

Die Patient*innen erhielten eine MKI-Behandlung mit einer Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten (Median, Bereich 3–164 Monate). Alle 48 Patient*innen erhielten Vandetanib und/oder Cabozantinib. Acht Patient*innen erhielten initial andere MKIs wie Sorafenib oder Imatinib. In der Erstlinientherapie bei RET-positiven Patient*innen wurde eine Gesamtüberlebensrate (overall survival OS) von 53 Monaten dokumentiert (Median, 95 %-Vertrauensbereich CI 32 – nicht erreicht). Das progressionsfreie Überleben lag bei 21 Monaten (Median, 95 % CI 12–39 Monate). Bei RET-positiven Patient*innen , die eine Zweitlinientherapie erhielten (n = 22,48 %), betrug das OS 18 Monate im Median (Bereich 13–79), das progressionsfreie Überleben im Median 3,5 Monate (Bereich 2–14). Die unerwünschten Wirkungen bei beiden Substanzen waren u. a. häufig Diarrhöen, das Fatiguesyndrom, das Hand-Fuß-Syndrom und Infektionen.

Die Studie zeigt somit, dass bei Patient*innen mit einem fortgeschrittenen MTC, die eine MKI-Therapie erhalten, in den meisten Fällen RET-Varianten nachgewiesen werden konnten. Vergleicht man die Therapieergebnisse mit denjenigen in unselektierten Kohorten, so wurden vergleichbare Resultate verzeichnet.

Neue Therapieoptionen könnten sich für sog. Small-molecule RET-Kinase-Inhibitoren ergeben, die von der amerikanischen FDA zur Therapie von Patient*innen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC und RET-Varianten zugelassen wurden.