TSH receptor specific monoclonal autoantibody K1-70TM targeting of the TSH receptor in subjects with Graves‘ disease and Graves‘ orbitopathy – results from a phase I clinical trial.

Furmaniak, J.; Sanders, J.; Sanders, P.; Li, Y.; Smith, B.R.

(AV7 Ltd., FIRS Laboratories, Parc Ty Glas; RSR Ltd., FIRS Laboratories, Parc Ty Glas, all Cardiff, UK)

Clin Endocr, 96: 878-887 (2022)

Die Autoimmunhyperthyreose M. Basedow ist durch die Bildung von gegen den TSH-Rezeptor gerichteten Antikörpern gekennzeichnet.

In dieser Phase-I-Studie wird uns ein humaner monoklonaler Antikörper vorgestellt, der die Ligandenbindung an und die Stimulation des Rezeptors spezifisch und mit hoher Affinität inhibiert.

Das Primärziel dieser First-in-man-Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit dieses Antikörpers zu untersuchen. Sekundärziele waren die Pharmakokinetik (PK) und die Pharmakodynamik (PD), ferner eine mögliche Immunogenität des Antikörpers. Untersucht wurden auch die klinischen Effekte, z. B. auf eine endokrine Orbitopathie (e. O.). Eingeschlossen wurden 18 Patienten (13 Frauen, 5 Männer) mit einem M. Basedow im Alter von 18 bis 75 Jahren (im Mittel 45,9 ± 13,5 Jahre), die eine stabile Thyreostatikadosis für wenigstens sechs Wochen einnahmen. Der Antikörper wurde einmalig i. m. oder s. c. in ansteigender Dosierung injiziert. Die Patienten wurden anschließend über 100 Tage nachbeobachtet.

Der Antikörper wurde als sicher und gut verträglich beobachtet. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden fast immer als leicht angesehen. Meist handelte es sich um Fatigue oder Diarrhöen. Antikörper gegen die Substanz waren bei 3/18 Patienten nachweisbar (16,7 %), jedoch in zwei der drei Fälle schon vor der Injektion.

Die Injektion des Antikörpers führte zu eindrucksvollen Effekten auf TSH, fT3 und fT4. Dies zeigt beispielhaft die Abbildung für die Dosis von 150 mg. Wurde eine Dosis von 50 oder 150 mg i. v. oder 25 mg i. m. injiziert, so kam es zu einer hypothyreoten Stoffwechsellage bei allen Patienten an Tag 28.

Auch wurde von den Patienten eine an­haltende Besserung der klinischen Symp­tome wie Tremor oder Schlaflosigkeit an­gegeben. Dies betrifft zudem die Symptome der e. O. nach den CAS-Kriterien.

Der Referent dieser Publikation hält die Substanz für hochinteressant und viel­ver­sprechend. Diese Phase-I-Studie diente auch zur Dosisfindung. Sie zeigte, dass gerade bei höheren Dosierungen ein lang anhaltender positiver Effekt auf die klini­schen Symptome und die Laborkonstellation zu erwarten ist.