Combination of Lenvatinib and Pembrolizumab is an effective treatment option for anaplastic and poorly differentiated thyroid carcinoma  

Dierks, C.; Seufert, J.; Aumann, K.; Ruf, J.; Klein, C.; Kiefer, S.; Rassner, M.; Boerries, M.; Zielke, A.; la Rosee, P.; Meyer, P.T.; Kroiss, M.; Weißenberger, C.; Schumacher, T.; Metzger, P.; Weiss, H.; Smaxwil, C.; Laubner, K.; Duyster, J.; von Bubnoff, N.; Miething, C.; Thomusch, O.

(Dept. of Hematology and Oncology, KIM IV, Faculty of Medicine, University Halle-Wittenberg, Halle, Germany; Dept. of Hematology and Oncology; Div. of Endocrinology and Diabetology, Dept of Medicine II; Comprehensive Cancer Center Freiburg (CCCF), University Medical Center; Institute of Medical Bioinformatics and Systems Medicine and Institute of Molecular Medicine and Cell Research; Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg; Institute of Pathology, University of Freiburg; Dept. of Nuclear Medicine, University of Freiburg; German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg; Outcomes Research Unit, Dept. of Endocrine Surgery, Endocrine Center Stuttgart, Diakonie Klinikum Stuttgart, Stuttgart; Klinikum Villingen-Schwenningen, Hämatologie/Onkologie, Villingen-Schwenningen; German Cancer Consortium (DKTK), Partner Site Freiburg, Freiburg; Div. of Endocrinology/Diabetology, Dept. of Internal Medicine, University Hospital Würzburg, Würzburg; Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University of Würzburg, Würzburg; Zentrum für Strahlentherapie, Freiburg; Praxis für Nuklearmedizin, Freiburg; Faculty of Biology, University of Freiburg, Freiburg; Eisai GmbH, Frankfurt/Main; Dept. of Hematology/Oncology, University of Luebeck, Luebeck; Dept. of General and Visceral Surgery, University Hospital Freiburg, Freiburg, all Germany.)

Thyroid, 31: 1076-1085 (2021)

Das anaplastische (ATC) und das metastasierte wenig differenzierte Schilddrüsenkarzinom (PDTC) weisen ein hohes Malignitätspotenzial auf und sind trotz multimodaler Therapie (OP, Radiotherapie, Chemotherapie) immer noch mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert.

Im Vergleich mit den differenzierten Schilddrüsenkarzinomen sind diese Tumorentitäten durch eine hohe Mutationslast charakterisiert. Weitere Merkmale sind erhöhte PD-L1-(programmed death ligand 1-)Expression und verstärkte Neoangiogenese (VEGFR/FGFR-Expression), was ein potenzielles Ansprechen auf antiangiogenetisch bzw. antiproliferativ wirksame Multi­kinaseinhibitoren und/oder Checkpoint-Inhibitoren impliziert.

In der hier vorgestellten retrospektiven Studie wird über 6 Patienten mit ATC und 2 Patienten mit PDTC berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab erhalten haben. Alle Patienten waren operiert, in 7 Fällen war auch eine perkutane Radiatio bzw. in 6 Fällen eine Chemotherapie durchgeführt worden. Die beiden Patienten mit PDTC waren auch mit Radiojod vorbehandelt. Lenvatinib wurde gewichtsadaptiert dosiert, die maximale Dosis lag bei 24 mg tgl. per os und wurde bei Auftreten von Nebenwirkungen schrittweise reduziert. Pembrolizumab wurde parenteral verabreicht in einer fixen Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen. Die maximale Dauer der Kombinationstherapie lag bei 40 Monaten, wobei sich bei Einreichen der Publikation noch 3 der 6 ATC-Patienten unter Therapie befanden. Bei den Patienten mit ATC lag die Ansprechrate (BOR = best overall response) bei 66 % (4/6), bezogen auf komplette Remissionen, in 16 % (1/6) wurde ein stabiler Krankheitsverlauf erreicht, ebenfalls bei 16 % (1/6) wurde eine weitere Krankheitsprogression gesehen. Bei den beiden Patienten mit PDTC wurde eine partielle Remission erreicht. Der Median des progressionsfreien Überlebens lag für die Gesamtgruppe bei 17,75 Monaten (ATC-Pat. 16,5 Monate). Stärkere Nebenwirkungen durch Lenvatinib, die eine Dosisreduktion bzw. Therapieunterbrechung erfor­derlich machten, traten bei 4 der 8 Patienten auf. Der Median des Überlebens lag bei 18,5 Monaten, wobei 3 der ATC-Patienten zum Zeitpunkt der Publikation noch rezidivfrei lebten (nach 40, 27 und 19 Monaten), obwohl alle bei Therapiebeginn bereits Metastasen aufwiesen. Trotz Langzeitüberleben (> 24 Monate) oder Komplettremission waren Mutationslast und PD-L1 weiter erhöht.

Die Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab scheint eine vielversprechende neue Therapieoption bei Patienten mit ATC und PDTC zu sein und wird jetzt systematisch im Rahmen einer klinischen Phase-II-Studie untersucht.