Long-Term Outcomes and Aggressiveness of Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma: 40 Years of Experience at One Center

Raue, F.; Bruckner, Th.; Frank-Raue, K.

(Endocrine Practice Heidelberg, Molecular Genetic Laboratory; Institute of Medical Biometry and Informatics, University of Heidelberg, all Heidelberg, Germany)

J Clin Endocrinol Metab, DOI: 10.1210/jc.2019-00516 (2019)

Bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN 2) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit hoher Penetranz eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC). Dieser Tumor stellt häufig die erste Manifestation der Erkrankung dar. Die MEN 2 wird verursacht durch diverse Mutationen im RET-Protoonkogen. Nach den Leitlinien der American Thyroid Association (ATA) werden anhand der Mutationen drei Gruppen gebildet: moderates Risiko (MOD), hohes Risiko (H) und höchstes Risiko (HAST). Die HST-Kategorie umfasst dabei eine eigene klinische Entität: die MEN 2B. Trotz dieser Klassifikation unterscheiden sich die Verläufe bei Patienten mit MEN deutlich, selbst innerhalb der Gruppe mit identischer Mutation, ja selbst innerhalb derselben Familie. Hier untersuchten die Verfasser bei 263 Patienten mit MEN 2 die Verläufe in den drei Gruppen unterschiedlichen Risikos über einen Zeitraum von 40 Jahren.

Die 263 Patienten (113 Männer, 150 Frauen) wurden nach den ATA-Kriterien wie folgt unterteilt: Gruppe HST (n = 21 mittleres Alter zum Zeitpunkt der Operation 14,9 ± 9,3 Jahre), Gruppe H (n = 120, mittleres Alter zum Zeitpunkt der Operation 23,0 ± 15,7 Jahre) und Gruppe MOD (n = 122, mittleres Alter zum Zeitpunkt der Operation 35,3 ± 18,8 Jahre) (p < 0,05). Die Patienten stammten aus 118 Familien. Sie konnten über im Mittel 12,9 ± 9,8 Jahre nachbeobachtet werden (Bereich 1–48 Jahre): in der Gruppe H im Mittel 15,8 Jahre, in Gruppe HAST 13,3 Jahre und in Gruppe MOD 10,8 Jahre. Ein Tumorstadium 0 oder I lag bei 51 % der Patienten in Gruppe MOD, bei 55 % in Gruppe H, aber nur bei 15 % in Gruppe HST vor. Umgekehrt hatten 35 % der Patienten in Gruppe MOD und 23 % in Gruppe H ein Tumorstadium III oder IV, verglichen mit 71 % in Gruppe HST (p < 0.0001 zwischen den Gruppen).

Um den Verlauf besser abzuschätzen, wurden die Patienten in drei Risikogruppen in Abhängigkeit von Alter und Tumorstadium unterteilt. Die multivariate Analyse zeigte, dass ein Tumorstadium III und IV, ansteigendes Alter bei Diagnosestellung und Zugehörigkeit zur Gruppe HST mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert waren. Dies zeigt die Tabelle. Zwischen Patienten der Gruppen MOD und H ergaben sich keine Unterschiede.

Das Tumorstadium bei Diagnosestellung hatte ebenfalls entscheidenden Einfluss: 56 % der Patienten in Gruppe MOD und 61 % in Gruppe H konnten geheilt werden (mit nicht messbaren Calcitoninwerten), aber nur 14 % in Gruppe HST. Im Outcome unterschieden sich erneut Patienten der Gruppen MOD und H nicht; dies war bei Patienten der Gruppe HST deutlich schlechter (p < 0,0001). Somit zeigt die Studie zunächst Unterschiede im Zeitpunkt der Diagnose der Erkrankung zwischen den drei Gruppen. Die Verläufe der Gruppen MOD und H waren vergleichbar, ganz im Unterschied zu Gruppe HST (MEN 2 B).