Targeted Therapy in Advanced Thyroid Cancer to Resensitize Tumors to Radioactive Iodine

Jaber, T.; Waguespack, S.G.; Cabanillas, M.E.; Elbanan, M.; Vu, T.; Dadu, R.; Sherman, S.I.; Amit, M.; Santos, E.B.; Zafero, M.; Busaidy, N.L. 

(Dept. of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Dept. of Quantitative Imaging Analysis Core, The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Dept. of Diagnostic Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Dept. of Head and Neck Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Dept. of Nuclear Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, all Houston, Texas, USA)

J Clin Endocrinol Metab, 103: 3698-3705 (2018)

Das differenzierte Schilddrüsenkarzinom hat in der Regel eine exzellente Prognose. Sie verschlechtert sich allerdings bedeutend bei Auftreten von Fernmetastasen; dann besteht eine 10-Jahresüberlebensrate von noch ca. 42 %. Besonders schlecht ist die Prognose, wenn ein radiojodrefraktärer Tumor vorliegt: hier liegt die 10-Jahresüberlebensrate bei nur noch ca. 10 %. Um eine Radiojodaufnahme wieder zu erzielen, wurde in der Vergangenheit eine Reihe von Substanzen ohne große Erfolge untersucht. Zugrunde liegt der radiojodrefraktären Situation eine Mutation im MAPK-Signalweg, insbesondere die BRAF V600-Mutation. Es kommt zu einem Verlust des Natrium-Jod-Symporters. Ausgehend von in-vitro-Untersuchungen, die die Möglichkeit eine Wiedererlangung der Radiojodaufnahme durch Inaktivierung der Mutation zeigten, wurden erste klinische Studien aufgenommen. Untersucht wurden der MEK-Inhibitor Selumetinib und der BRAF-Inhibitor Dabrafenib.

Hier berichten die Verfasser über 13 Patienten im mittleren Alter von 55 Jahren (Bereich 45 – 75 Jahre), die entweder mit einem MEK-Inhibitor alleine oder in Kombination mit einem BRAF-Inhibitor behandelt wurden. Alle wiesen eine fehlende Radiojodaufnahme auf. Die Therapie wurde bei acht Patienten wegen eines Fortschreitens der Erkrankung begonnen, bei fünf, um eine Redifferenzierung der Radiojodaufnahme zu erzielen. Bei zehn Patienten lag ein papilläres Karzinom vor, bei zwei ein schlecht differenziertes Karzinom und bei einem Patienten ein follikuläres Karzinom. Neun Patienten wiesen eine BRAF-Mutation auf, zwei eine NRAS-Mutation, einer eine KRAS-Mutation. Bei einem Patienten lag ein Wildtyp für 400 untersuchte Gene vor, einschließlich BRAF und RAS. Alle neun Patienten mit der BRAF-Mutation wurden mit einem BRAF-Inhibitor therapiert (Dabrafenib, Verumafenib). Die drei Patienten mit der RAS-Mutation wurden mit einem MEK-Inhibitor therapiert (Trametinib oder ein noch in der Entwicklung befindlicher Inhibitor). Der Patient mit nicht identifizierter Mutation erhielt Trametinib.

Von den 13 Patienten kam es in acht Fällen zu einer erkennbaren Radiojodaufnahme, so dass eine Therapie möglich wurde. Bei einem weiteren Patienten wurde entschieden, ihn zu therapieren. Die Aktivität betrug 204.4 mCi (Median; Bereich 150 – 253). Bei allen Patienten mit einer RAS-Mutation kam es zu einem die Radiojodtherapie (RJTh) ermöglichenden Uptake. Die Patienten, bei denen eine RJTh möglich wurde, konnten anschließend über 14.3 Monate nachverfolgt werden (Median, Bereich 4.5 – 20.6). Meist lag eine stabile Situation vor (stable disease), bei drei Patienten war ein partielles Ansprechen.

Die Autoren konnten somit belegen, dass bei einem Teil der Patienten eine RJTh durch die genannte Vortherapie wieder durchführbar wurde. Diese dann durchgeführte 131Jodtherapie führte zu erkennbarem Ansprechen des Tumors.